(6月17日)细胞色素P450酶催化反应机制的理论研究
新闻类型:学术活动  阅读次数:  发布时间:2019-06-11

报告题目:细胞色素P450酶催化反应机制的理论研究

报告人: 李春森, 研究员, 博士生导师, 中科院福建物质结构研究所

报告时间:2019年6月17日上午 10:00~12:00

报告地点:嘉锡楼413室

报告提要:细胞色素P450酶是自然界中一类功能全面的含铁血红素单加氧酶,它参与催化众多化学反应,如C-H键羟化,C=C双键环氧化硫、氮、磷杂原子氧化等,对生命体合成重要内源性物质及代谢外源性化合物起至关重要的作用开展P450酶催化反应的理论研究,有助于深入理解相关催化体系的反应机制,总结理论规则,从而以自然界为师,构造高效仿生催化剂,实现绿色定向合成新物质的目标。报告将介绍P450酶及相关催化体系的理论计算研究,主要内容包括P450酶的活性氧化剂判定、P450酶催化的自旋态特性、蛋白质氢键环境与金属酶活性中心的协同催化效应等。

  1. P450酶的活性氧化剂判定:P450酶催化循环过程包含多个电子传递、质子传输步骤,牵涉到多种可能的中间体。由于无法捕捉到P450酶催化过程的具体物种,因此实验上对P450酶的活性氧化剂物种存在争议,争论的焦点主要集中在高价铁端氧物种化合物I(Cpd I)和它的前驱体化合物0(Cpd 0)。我们的理论计算结果排除了Cpd 0在野生型P450中作为活性氧化剂的可能性,确定了Cpd I是P450酶参与氧化底物的真正活性氧化剂;而在突变型的P450中,蛋白质环境及水分子的氢键作用不仅规避了Cpd 0的生成,而且促成了Cpd I的生成,并最终执行催化底物的反应。我们的研究结果为平息P450酶的活性氧化剂争议提供了理论支持。[Angew. Chem. Int. Ed.200746, 8168; J. Chem. Theory Comput.20139, 2519; J. Am. Chem. Soc.2013135, 8838; J. Am. Chem. Soc.2015137, 7379]

  2. P450酶催化的自旋态特性:P450酶的催化反应具有双态反应性的特征,但是如何从实验上便捷地侦测P450的双自旋态是一个棘手的问题。我们开展了P450催化胺类底物的N-脱烷基化反应研究,发现此类反应具有低自旋态选择的特性,提出了实验上相对容易获得的KIE值可以作为P450反应自旋态探针的规则。[J. Am. Chem. Soc.2006128, 394; Chem. Eur. J.200915, 8492]

  3. 蛋白质氢键环境与金属酶活性中心的协同催化效应:包含P450 2E1酶的微粒体氧化乙醇体系是人体内酒精代谢的重要途径,因此P450 2E1催化乙醇氧化过程受到广泛关注。我们的MD模拟结果表明P450 2E1活性位点附近的Thr303残基侧链通过OH基团氢键作用将乙醇分子以一特定构型固定于活性位点附近;QM/MM计算表明基于Thr303这一底物导向作用,P450 2E1催化乙醇氧化是由乙醇O-H键的氢提取引发,再经历α-C-H键的氢提取形成产物乙醛,其中第二步的α-C-H键活化是反应的决速步,合理地解释了实验上观测到的P450对乙醇氧化反应在α-C-H位上是KIE敏感的现象这种蛋白质氢键环境与金属酶活性中心的协同催化效应也体现在卤化酶SyrB2催化体系中:我们的理论计算结果表明,在充分考虑蛋白质环境对酶催化反应影响的条件下,卤化酶SyrB2活性位点与其附近的Arg254残基的氢键作用决定了SyrB2的催化卤化选择性。[ACS Catal.2019,9, 4892ACS Catal.2016, 6, 2694]

报告人简历:

1997.9–2001.7  厦门大学,化学,学士;

2001.9–2004.7  厦门大学,物理化学,硕士;

2004.9–2007.12 厦门大学,物理化学,博士;

2008.1–2010.12 德国马克思-普朗克煤炭化学研究所,博士后;

2010.12–2013.10 以色列希伯来大学化学所,博士后;

2013.10–至今  中国科学院福建物质结构研究所,研究员

    主要从事理论计算化学研究,研究领域包括金属酶催化、过渡金属有机化学、材料表界面催化等,在国际刊物 J. Am. Chem. Soc.Angew. Chem. Int. Ed.Chem. Sci.ACS Catal.Acc. Chem. Res.Chem. Soc. Rev.等杂志上发表40余篇论文,先后主持或参与国家自然科学基金面上项目、人社部基金、福建省科技厅项目、中科院战略先导专项等基金项目,于2015年择优入选中国科学院百人计划。

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