陈芬儿/陈发杰团队在非对称装订肽合成方面取得新进展

近日，陈芬儿团队陈发杰课题组在Angew. Chem. Int. Ed. 期刊上在线发表了题为"Non-symmetric Stapling of Tyrosine-Containing Peptides Promoted by Intramolecular Non-Covalent Interactions" 的原创性研究成果。

多肽是重要的生物分子，也是近年热门的药物候选物。多肽装订（peptide stapling）技术通过在氨基酸残基侧链之间形成化学键构建环肽，可有效提升多肽构象的刚性、增强抗蛋白酶水解能力并改善细胞穿透性。现有方法大多数依赖相同高活性残基对之间的对称交联（如半胱氨酸–半胱氨酸装订）或引入非天然氨基酸，结构多样性受限，而多肽非对称装订技术可连接两个不同的天然残基，大幅拓展大环肽的结构多样性。但利用非对称装订技术在复杂肽序列中同时实现高化学选择性与位点选择性、并抑制分子间交联导致的肽聚合是十分困难的。

该工作提出了一种分子内弱相互作用活化策略，利用乙烯磺酰氟（ESF）作为关键的双功能交联剂，实现了酪氨酸多肽的非对称装订。该方法利用多肽中亲核性残基与ESF之间的迈克尔加成反应锚定偶联试剂，随后通过硫族键活化作用激活分子内的硫氟交换（SuFEx）点击反应，合成酪氨酸桥连的环肽。该方法具有诸多优势：普适性好，适用于半胱氨酸、组氨酸和N端等位点的多样性环化；可实现环肽模块的多样性转化；可实现克级规模的合成，并兼容固相合成条件；所获得的目标环肽体现了优异的化学稳定性和血清稳定性；装订的RGD肽保持了纳摩尔级别的整合素结合能力，并且能够有效递送到溶酶体中，展现出潜在的生物应用前景。

福州大学化学学院为第一完成单位，福州大学化学学院2025级博士研究生韩俊炜为第一作者，陈芬儿教授、陈发杰副教授和福建中医药大学林婉真副教授为论文的通讯作者。江龙光课题组为该工作生物活性测试提供了大力支持。研究得到了福建省自然科学基金、福州大学启动基金及福建中医药大学高层次人才项目资助。

论文信息：Non-symmetric Stapling of Tyrosine-Containing Peptides Promoted by Intramolecular Non-Covalent Interactions.Junwei Han, Qiu-Shuo Zheng, Shangli Ding, Neng-Rong Chen, Yi-Chi Lu, Chen-Xiao Fu, Yu-Qin Wen, Longguang Jiang, Fa-Jie Chen*, Wanzhen Lin*, Fen-Er Chen*.Angew. Chem. Int. Ed. 2026, e1355013, doi: 10.1002/anie.1355013