杨黄浩课题组在蛋白水解靶向嵌合体方面研究取得新进展

近日，杨黄浩教授课题组在蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）方面研究取得新进展，相关成果以“In Situ PROTAC Synthesis Enabled by Pathologically Activated Bioorthogonal Catalysis for Precision Cancer Therapy”为题发表在国际顶级期刊Journal of the American Chemical Society。

PROTAC技术是一种新兴的治疗策略，利用双功能分子同时招募靶蛋白与E3连接酶，通过泛素-蛋白酶体途径诱导靶蛋白降解，尤其适用于传统难以成药的靶点。然而，PROTAC分子通常分子量大、极性高，存在溶解性差、细胞渗透性低、生物利用度有限以及潜在脱靶毒性等问题。为应对这一挑战，研究团队开发了一种病理激活的可控生物正交催化方法，实现在肿瘤微环境中原位合成PROTAC分子，从而在提升其成药性的同时减少脱靶副作用。生物正交催化是指由外源金属介导、在生理条件下进行且不干扰内源生物反应的催化过程；发展可控生物正交催化系统能够实现按需药物合成与药物精准递送。

本研究构建了一种病理微环境激活的通用型生物正交催化平台，用于在肿瘤内原位生成PROTAC。该策略将两个小分子前体与谷胱甘肽（GSH）响应的Click-T-Cu(II)预催化剂共同封装于靶向脂质体中，使其在肿瘤区域富集，并被癌细胞中高浓度GSH激活，进而通过点击化学反应生成活性PROTAC分子。该平台在体外和体内均能有效降解致癌蛋白，展现出强效的抗肿瘤效果，并具备良好的生物相容性与靶细胞选择性。通过便捷替换靶向“弹头”，该平台可降解多种疾病相关蛋白（如Brd4、PARP1、NF-κB等），显示出广泛的适用性。ABC-PROTAC平台不仅克服了传统PROTAC技术生物利用度低和脱靶毒性强的问题，其模块化设计也为拓展至其他靶向降解策略提供了通用方案，为发展精准蛋白质降解疗法开辟了新途径。

福州大学化学学院杨黄浩教授、陈兆委教授和姚宇航副教授为论文的共同通讯作者，福州大学化学学院2023级博士研究生欧阳地兰为第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金以及福建省自然科学基金的大力支持。

论文信息：“In Situ PROTAC Synthesis Enabled by Pathologically Activated Bioorthogonal Catalysis for Precision Cancer Therapy”, Dilan Ouyang, Rongjin Yang, Yuhang Yao,* Fang Jiang, Sijie Song, Yuheng Yang, Edikan A. Ogunnaike, Zhitong Chen, Zhaowei Chen,* and Huanghao Yang*. Journal of the American Chemical Society, 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c15945.