杨黄浩教授课题组在生物正交催化介导的精准治疗方面研究取得新进展

近日，杨黄浩教授课题组在生物正交催化介导的精准治疗方面研究取得新进展，相关成果以“Artificial MetalloDNAzymes with High-Density, Near-Atomic Precision Organization of Metal Cofactors for Enhanced Bioorthogonal Catalysis”为题发表在国际顶级期刊Journal of the American Chemical Society。

过渡金属催化剂介导的生物正交催化能够执行天然酶无法实现的化学转化，为前药激活和精准治疗提供了全新思路。然而，传统金属催化剂在生理环境中面临溶解性差、易被内源生物分子失活以及缺乏靶向性等难题。聚合物、无机纳米材料等合成载体负载金属催化剂，可实现较高的催化剂负载量，并在一定程度上屏蔽生物分子对催化中心的毒化，但此类载体的组成往往不均一，导致催化剂周围的局部化学环境高度异质且复杂多变，难以对金属中心的间距、取向和局域配位环境进行精准控制。另一方面，以蛋白质为骨架构建的人工金属酶虽然能够提供结构明确的催化口袋，实现对金属辅因子的原子级精确组织，有利于深入阐释催化机理与构效关系，但其天然结构通常只能容纳有限数量的金属中心，催化剂负载量低，整体催化通量难以满足高剂量前药激活等体内应用的需求。

针对这一瓶颈，该研究利用DNA纳米结构作为可编程支架，构建了一种新型人工金属DNA酶（Ru-ac@TDF）。将吖啶修饰的钌配合物（Ru-ac）通过嵌插作用锚定在四面体DNA框架的双链碱基对之间。这一设计利用DNA碱基对的周期性，以近原子精度实现了每两对碱基一个催化剂的高密度、有序组织，最大化负载催化剂的同时避免了催化剂之间的相互干扰。所得Ru-ac@TDF不仅大幅提升了催化剂的溶解度和生物稳定性，还通过AS1411适配体介导的选择性摄取，高效进入核仁素过表达的癌细胞。在生理条件下，该人工金属DNA酶催化效率相比“裸”催化剂提高了超过1000倍，并能在细胞内原位催化阿霉素前药的激活，产生显著的体外抗增殖作用和体内肿瘤抑制效果，同时瘤内药物暴露量增加，全身毒性极低。该工作首次将可编程DNA纳米结构确立为以高密度和空间精度组织过渡金属催化剂的通用平台，为发展高效、精准的生物正交催化疗法开辟了新路径。

福州大学化学学院杨黄浩教授、陈兆委教授和姚宇航副教授为论文的共同通讯作者，福州大学化学学院2022级博士研究生吴梦男、2023级博士研究生谢玲和2022级硕士生何雯为共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金以及新基石科学基金会的支持。

论文信息：“Artificial MetalloDNAzymes with High-Density, Near-Atomic Precision Organization of Metal Cofactors for Enhanced Bioorthogonal Catalysis”, Mengnan Wu,^# Ling Xie,^# Wen He,^# Yuhang Yao,* Juanjuan Yang, Huifang Huang, Zhitong Chen, Xucong Lin, Zhaowei Chen,* and Huanghao Yang*. Journal of the American Chemical Society, 2026, DOI: 10.1021/jacs.6c07083.