近日，我院杨黄浩教授和李婧影教授课题组在《Journal of the American Chemical Society》上发表了题为“Breaking Endosomal Barriers: Thiol-Mediated Uptake Lipid Nanoparticles for Efficient mRNA Vaccine Delivery”的原创性研究成果。该研究创新性地开发了一种基于二硫戊环化学修饰的脂质纳米颗粒（SLNP），通过独特的硫醇介导细胞摄取机制，成功突破了传统mRNA递送系统面临的“内体俘获”瓶颈，实现了mRNA向细胞质的高效直接转运，为开发新一代高效且剂量节约型的mRNA疫苗提供了全新策略。

mRNA疫苗作为新兴的疫苗平台，具有开发周期短、生产便捷等优势。然而，其核心挑战之一在于如何将mRNA安全、高效地递送至细胞质，并避免在细胞内吞过程中被内体-溶酶体降解，这正是当前临床转化的主要障碍。为解决这一难题，研究团队巧妙地将二硫戊环这一具有特殊化学活性的基团引入到脂质纳米颗粒（LNP）的组分中，设计并合成了新型的硫醇介导摄取脂质纳米颗粒（SLNP）。这种化学修饰赋予了SLNP独特的“细胞穿透”能力：当SLNP与细胞膜接触时，其表面的二硫戊环能与细胞膜上的硫醇基团发生动态共价二硫-硫醇交换反应。这种新颖的相互作用机制使得SLNP能够绕过传统的、能量依赖的内吞途径，实现mRNA的直接跨膜转运或更高效的内吞逃逸，从而将mRNA直接递送至细胞质，有效避免了内体中的降解。研究结果表明，与传统LNP相比，该SLNP递送系统在体内外均展现出卓越的性能，显著提升了接种小鼠体内的抗原表达效率，诱导了更为强劲的体液免疫响应，产生了更高效价的中和抗体。这些突破性成果有力地证明了SLNP在克服“内体俘获”限制方面的巨大潜力，特别是在实现剂量节约方面有望成为现有商业化mRNA疫苗的有力替代方案。

福州大学化学学院杨黄浩教授和李婧影教授为本文共同通讯作者，福州大学化学学院博士研究生连志杰为第一作者。该研究得到了国家重点研发计划“纳米科技”重点专项、国家自然科学基金和福建省杰出青年科学基金等项目的资助。

论文信息：Lian, Z.; Zheng, L.; Liu, S.; Zhang, J.; Zhou, J.; Wu, J.; Ouyang, S.; Li, J.; Yang, H. Breaking Endosomal Barriers: Thiol-Mediated Uptake Lipid Nanoparticles for Efficient mRNA Vaccine Delivery. Journal of the American Chemical Society. 2025. https://doi.org/10.1021/jacs.5c05367.